堪比光刻机的冷冻电镜,采购量年年提升,何时才能国产化?

堪比光刻机的冷冻电镜,采购量年年提升,何时才能国产化?

图片来源 @视觉中国

冷冻电镜 + 清华大学 =CNS?

在网络上时常能看见 " 冷冻电镜 + 清华大学 =CNS"的公式。这是在暗讽施一公从国外买回冷冻电镜后,接连在顶级期刊上发表论文。

这种说法更多是出于嫉妒,设备与人之间是相辅相成的,就像我们承认高科技跑鞋对运动员的帮助,但我们依然会把赞颂送给博尔特这样的运动员而非跑鞋。

不只是施一公,作为我国冷冻电镜的先行者,中国科学院院士隋森芳参与建设的清华大学冷冻电镜平台已成为世界上水平最高的冷冻电镜平台之一。隋森芳取得了一系列具有国际影响力的科研成果,即便年过七旬,依然奋战在科研前线。2017 年,为表彰其在中国冷冻电镜领域的贡献,隋森芳被授予中国冷冻电镜终身成就奖。

由此可以看出冷冻电镜这个仪器本身的重要性。目前,全世界只有美国赛默飞、日电和日立能生产,国内仿造都仿不出来,就连低端的扫描电镜,国产份额也不足 10%。从另外一个角度来说,一旦该设备被国外卡脖子,那么国内相关领域的科研工作都要停摆。

冷冻电镜改变了什么

学术差距会因为科学仪器而拉开吗?

答案是肯定的,截至 2017 年的诺贝尔奖自然科学获奖项目中,因发明科学仪器而获奖的占 11%。其中 72% 的物理学奖、81% 的化学奖和 95% 的生理学或医学奖都是借助尖端科学仪器来完成的。

回到冷冻电镜本身,它是近年来生物学里比较热门的技术之一,是电子显微镜的一种。简单来说,就是能把样品速冻后进行观察,这样干扰更小精度更高。它是研究蛋白质结构的重要工具,一经问世就成了科研人员的最佳拍档。

蛋白质是一切生命的物质基础,生命活动本质上都是蛋白质功能的体现,为了了解蛋白质的功能,从而解开生命的奥秘,就必须先了解蛋白质的结构,然而这并不容易。

蛋白质这种大分子直径长不过 100nm 并且相邻原子间距不超过 1nm,而可见光的最短波长也有 380nm,也就是说,无论是人眼还是一般的光学显微镜都无法看清蛋白质的结构。在冷冻电镜之前,科研人员采用 X 射线射击分子样品,得到衍射照片,通过照片来分析大分子的微观结构。

这种方式有个前提条件是需要样品分子能够结晶,形成稳定的有序晶体。而蛋白质大分子由于分子链太长,非常容易扭曲缠结,因而难以结晶。因此,不需要结晶就能拍照的电镜应运而生。可是大分子又因为布朗运动难以固定,所以有科学家想到了用低温冷冻的方式固定大分子,进行拍照。拍到的照片经过电脑处理,得出大分子的 3D 模型。

从冷冻电镜诞生至今,使用此技术解析出的蛋白质结构已经超过一万种,这些成果极大地推动了生命科学的进步,同时也为很多疫苗和药物的研发提供了帮助。例如近几年投入使用的多款新冠疫苗,之所以能够如此快速地研发,离不开科研人员利用冷冻电镜解析出新冠 S 蛋白结构,从而提升了疫苗开发的针对性。

冷冻电镜的价值还未完全展现

随着冷冻电镜技术的持续进化,在药物发现和研发方面的应用将进一步打开。

冷冻电镜技术对于基于结构的药物设计有着重要的帮助。对于药物研发人员来说,了解靶点的 3D 结构信息,可以快速建立化合物的构效关系。靶点的选取和结构解析直接决定了药物开发的成败。

以经典的 GPCR 蛋白家族为例,GPCR 即 G 蛋白偶联受体,是一大类膜蛋白受体的统称。广泛分布在人体内,功能复杂,与多种疾病的发生和进展过程都有所关联。目前 FDA 批准的药物中有超过 30% 是以 GPCR 蛋白为靶向。

传统的 X 射线衍射方式解析 GPCR 蛋白的结构非常困难,在结晶过程中 GPCR 蛋白容易发生突变。而冷冻电镜可以直接用来解析经过处理后在生化上性质稳定的膜蛋白,并获得处于或者接近生理状态的蛋白结构。冷冻电镜在解析庞杂的膜蛋白结构的能力更加突出,并且已有大量的高分辨率结构被成功解析。

冷冻电镜正在为越来越多的难结晶、甚至不可结晶的靶点进行解析,如分子量更大、更动态的蛋白质和蛋白质复合物。此外,冷冻电镜技术在开发抗体疗法、小分子药物和诊断方面的应用将会越来越多。

不仅仅是生物学,冷冻电镜的广泛应用才刚开始。

冷冻电镜作为结构生物学的科研工具,终极目标是了解生命的本质以及药物的发展,但在生物学之外,冷冻电镜未来还将在材料科学等诸多领域展示自身价值。目前,国内外高校的冷冻电镜在满足生命科学研究的前提下,积极探索其在其他学科的发展应用。

早在 2017 年,斯坦福大学的研究团队就利用冷冻电镜对电池材料进行观察,掀起了冷冻电镜应用在材料学研究中的浪潮。锂枝晶是锂电池中最大的安全隐患,但锂元素非常活泼、对环境敏感的特质使得从原子层面解析锂枝晶的生长机理成为一个极具挑战的课题。

受到冷冻电镜观察敏感生物材料的启发,研究团队使用冷冻电镜技术首次获得了锂枝晶原子分辨率级别的结构图像,还原了锂金属在温和环境下的结构,证明了冷冻电镜技术可以有效地对脆弱、不稳定的电池材料进行高分辨率表征,并且保持它们在真实电池中的原始状态。

斯坦福大学的研究团队总结了近年来冷冻电镜技术在材料和纳米科学中的应用进展,发现随着冷冻电镜技术的日臻进步,在电池、聚合物、金属有机骨架、钙钛矿太阳能电池、电催化剂、量子材料等多个领域中长期悬而未决的问题,都能通过冷冻电镜技术来解答。

作为一种低信号源激发测试技术,冷冻电镜技术在一些对电子束、热敏感材料,如钙钛矿材料、高分子材料、量子点等精细结构的物理表征与机理研究中也具有巨大的应用潜力。随着硬件设备与算法的改进,这项引领结构生物化学研究迈入新纪元的技术,未来必定拥有更加广阔的应用前景,甚至成为材料和纳米科学研究中的基础工具。

市场需求旺盛

虽然有卡脖子风险,但市场需求逐年递增。

据发改委统计的 2016 年 ~2019 年国内 200 万元以上科学仪器的采购数据,在光学显微镜领域,国产化率为 0%;在电子显微镜领域,国产化率仅为 4.42%。其他科学仪器如 X 射线类仪器、质谱类仪器、光谱 - 色谱。

这些数据说明了一个现实,多种高端科学仪器基本被国外品牌所垄断,有着极高的 " 卡脖子 " 风险。

堪比光刻机的冷冻电镜,采购量年年提升,何时才能国产化?

2016 年 ~2019 年国内 200 万元以上科学仪器的采购统计,数据源于发改委

然而,需求是实打实存在的。随着全球对生命科学、材料研究的探索和研究持续深入,国内众多高校、科研院所、半导体工业领域对于冷冻电镜的需求日益增长。

从中国政府采购网搜索近几年冷冻电镜的中标数据可以清晰地看到,赛默飞的中标率极高,产品主要为 200kV 和 300kV 冷冻电镜。从中标数量来看,300kV 产品的需求更加旺盛,因为 300kV 机型是进行结构分析的核心机型,而 200kV 产品通常用于样品中等分辨率解析和冷冻样品筛选,与 300kV 产品配套使用。

从采购单位来看,包括复旦大学、河南大学、北大医学部、山东第一医科大学、浙江大学、华中科技大学、武汉大学、中国疾控中心、中科院物理研究所、中科院化学研究所等高校和科研院所都是采购的主力。赛默飞的 300kV Krios G4、200kV Glacios 是中标最多的产品。

不仅是冷冻电镜本身,它还带动了周边产品和服务市场。比如实验室改造,像复旦大学冷冻电镜平台建设工程、四川大学冷冻电镜平台项目中标金额都超过千万元。由于冷冻电镜会产生海量数据,因此还需配套建设数据处理系统,复旦大学、南方科技大学、清华大学的相关项目中标金额都超过 2000 万元。

仅看 2022 年的数据,国内中标 17 套冷冻电镜,赛默飞再次包揽,总中标金额超 7 亿元。除了广州实验室和山东第一医科大学分别采购了 3 套和 2 套 300kV 产品外,其他采购单位皆为 200kV 和 300kV 配套采购。此外,还有华中科技大学生物冷冻电镜平台这样的打包采购方案,总金额近 1.3 亿元。

早在上世纪 90 年代初,美国商业部国家标准局发表过一份报告:仪器仪表工业总产值只占工业总产值的 4%,但它对国民经济的影响达到 66%。仪器行业,体量虽然不大,却有着 " 四两拨千斤 " 的效果。科学仪器是科学研究的基础工具,也是科技成果创新的重要形式,还是国民经济发展的重要支撑。

这样重要的领域,需要国货尽快突围。

国产替代尚需时日

如此重要的一个科学仪器,国产品牌的话语权约等于零。

以冷冻电镜为代表的科学仪器,被称为科学家的 " 眼睛 ",是高端制造业皇冠上的明珠,然而这个市场却被海外品牌所垄断。

据科技日报报道,近乎 99% 的科学仪器类电子显微镜市场份额被全球五家公司所占据。2020 年,这类产品的全球市场销售规模约为 35 亿美金左右,其中国内市场约为 60 亿元人民币,可即使是最头部的国内公司,也只能从这块蛋糕中分走 1%~2% 的份额。这种规模的营收甚至还不足以覆盖研发上的投入。

科学仪器的研发是场马拉松,跨国公司已经起跑了很久,国内企业尚在热身阶段,追赶难度巨大。

冷冻电镜技术从上世纪 80 年代出现到如今已走过 40 余年的发展路程。而我国从 2009 年清华大学开始发展冷冻电镜的应用研究,购入亚洲首台冷冻电镜,到 2018 年南方科技大学总投资 3.93 亿元成立冷冻电镜中心,再到 2021 年国内采购冷冻电镜 10 套,2022 年采购 17 套。国内众多高校与科研机构引进高端冷冻电镜用于科研不过 10 余年,相关人才稀缺,更谈不上国产化了。

目前,冷冻电镜的核心零部件、设备整机、配套设备,分析软件和电镜数据库,几乎全部依赖进口。相关从业人员都是在进口设备搭建的 " 空中楼阁 " 上做研究,一旦被卡脖子,相关工作就不得不停滞。

从技术发展而言,300kV 和 200kV 产品技术门槛较高,而 100kV 或 120kV 产品打破了对于高电压的需求,电镜整体价格得以控制在 300kV 产品的十分之一,尽管产品性能稍逊,但亦可满足大部分的应用需求,六七百万的价格也比动辄六七千万的高端产品更容易普及。目前,国内已有团队针对此类产品进行研发。

从市场角度而言,商业化的冷冻电镜服务平台或将得到良好的发展空间。如同 20 年前,人类第一组全基因组测序花费了 30 亿美元,而 20 年后的今天只需花费 500 美元。电镜的发展也将经历类似的效率革命。

虽然包括冷冻电镜在内的电子显微镜有 95% 的产品都是进口,但已有企业着手研究其中核心零部件的国产化。如大束科技近年来自主研发了一系列电镜核心零部件,尤其针对部分消耗型部件做到了国产化,例如液态镓离子源、电子枪离子枪配件、光阑等。在最极端的情况下,即使在国内已经安装的进口电镜原厂家不再提供配件,相关产品也能保障这些进口电镜正常运行。在整机层面,也有聚束科技这样世界上少数几家能够独立设计和生产高端场发射电子显微镜整套系统的公司,但整体营收规模尚显弱小。

如何破局?

不仅仅是电子显微镜,在整个科学仪器层面,我国都处于落后局面。

在全球 Top20 的仪器厂家中,8 家来自美国,5 家来自日本,德国和瑞士各有 3 家,还有 1 家英国企业,没有一家中国企业入选。仪器是认识世界的工具,是科学家洞察世界奥秘的一大助力,也是研发人员开发新产品的重要武器。

从科研人员的角度,只要资金允许,用同行都认可的进口品牌仪器和设备更加省心,留给国产仪器的空间自然不大,不用就没有反馈、没有反馈就无法迭代,不能迭代产品力自然下降,产品力下降后用的人就更少,恶性循环就此产生。

以科学仪器中的重要分支实验室分析仪器为例,全球实验分析仪器行业大约有 700 亿美金的规模,而中国市场总量仅占全球的 7%,约为 400 亿人民币的规模。这个市场又被近 20 种不同类别的仪器所占据,其中体量较大的质谱仪也不过 100 亿规模。国产产品还需要与赛默飞、丹纳赫、岛津等品牌竞争,如果企业只做其中一种产品,可能很难发展壮大。

数量多、规模小、基础薄是国内仪器企业的普遍生态,但最近 10 余年,行业也在变化,民营企业增多,海归人才创业增多,也有一批企业跑出来。如总部位于合肥的国仪量子,做的是量子精密测量仪器,发布了中国首台商用脉冲式电子顺磁共振波谱仪,且具有自主研发实力和专业的服务支持体系。清华大学某实验室使用的进口波谱仪出现故障。若返回原厂维修,耗时长,花费大,于是实验室尝试联系国仪量子,仅用 4 个工作日,就解决了故障,比返回原厂维修,节约了近一个月的时间。

国内企业的发展要找到自己的优势,搞清楚市场需要什么,自己能做到什么,用产品品质和专业服务同国外品牌竞争。

回到冷冻电镜,它和光刻机一样,国外的产品经过几十年的技术积累才发展至此,如果急于在高端电镜领域竞争,以国内现有的技术积累,条件并不成熟。冷冻电镜设备或技术的研发涉及材料、光学、生物、计算科学、半导体、系统集成和先进制造等多个技术领域,加之冷冻电镜在过去很长一段时间都是一个相对小众的领域,我国缺乏对相关领域的重视和投入,自然缺少相关人才,这是不可回避的问题。

如此背景下,从某些具体核心技术上发力或许是国内相关领域摆脱依赖、实现突围的战术选择。当下可以集中力量在图像采集技术、图像处理和结构解析,以及冷冻系统的样品制备技术等方面逐个突围。先在这些具体技术上发展,等掌握这些核心技术的发展之后,就有了一定的积累,再做冷冻电镜整机更能事半功倍。

过去的历史证明了谁掌握了最先进的科学仪器,谁就能掌握科技发展的主动权。科学仪器是一个研发周期极长、技术壁垒极高的行业。为了将来,突围已是势在必行。

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